Por que envelhecemos: Disfunção mitocondrial

A Importância da saúde mitocondrial para a longevidade

O envelhecimento é um fenômeno natural caracterizado pelo declínio progressivo da função dos tecidos e órgãos, levando a um aumento do risco de doenças e mortalidade. Entre os diversos fatores que contribuem para o envelhecimento humano, a disfunção mitocondrial surgiu como uma das principais marcas do processo de envelhecimento e está ligada ao desenvolvimento de inúmeras patologias relacionadas à idade, incluindo síndrome metabólica, distúrbios neurodegenerativos, doenças cardiovasculares e câncer. As mitocôndrias são centrais na regulação da energia e da homeostase metabólica e abrigam um sistema complexo de controle de qualidade que limita o dano mitocondrial para garantir a integridade e função mitocondrial. 

À medida que envelhecemos, nossas mitocôndrias passam por mudanças que prejudicam sua capacidade de nos fornecer energia química, enquanto causam a liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS) prejudiciais [3], que podem causar mutações no DNA que levam ao câncer e até mesmo prejudicar a proteostase. Espécies reativas de oxigênio também causam fraqueza muscular, inflamação e a fragilidade óssea, carga de células senescentes e supressão imunológica na velhice. As mitocôndrias de pessoas idosas aumentam de tamanho [4) enquanto seus números diminuem, incapazes de se repor tão rapidamente em seu estado disfuncional [5-6].

Enquanto a maioria desses problemas são detectados por mecanismos de controle de qualidade na célula [7], fazendo com que mitocôndrias danificadas sejam destruídas por um processo chamado mitofagia, esses sistemas se tornam cada vez menos eficazes com a idade, diminuindo em atividade. Em alguns casos, isso não é tão ruim; cada célula contém um grande número de mitocôndrias, se algumas sofrerem mutação não é um problema. No entanto, alguns desses erros podem fazer com que as mitocôndrias disfuncionais sobrevivam mais do que as mitocôndrias saudáveis. Desta forma, alguns tipos de mitocôndrias disfuncionais se acumulam e eventualmente se tornam mais comuns do que as saudáveis [8].

Como podemos controlar a disfunção mitocondrial?

Vários métodos foram propostos para prevenção da disfunção mitocondrial, sabemos que o processo de envelhecimento é um fator, mas não o único para que haja algum desequilíbrio na função mitocondrial. Sabe-se que inibir a produção de radicais livres de forma excessiva pode ser perigoso, parece que as ROS ( espécies reativas de oxigênio) podem ter alguns efeitos vantajosos na longevidade, induzindo o aumento dos sistemas de defesa contra o estresse [9].  Além disso, o efeito benéfico à saúde do exercício na sensibilidade à insulina e no aumento da capacidade de defesa antioxidante endógena também é prejudicado com o tratamento antioxidante [10]. Acredita-se que o aumento da defesa contra o dano celular induzido por baixos níveis de ROS reduz o nível de estresse geral e, portanto, está implicado na extensão do tempo de vida.

O importante é evitar que a formação de ROS leve a danos ao DNA mitocondrial e às proteínas. O dano induzido por ROS reduz a função mitocondrial e a longevidade. Essa redução da função mitocondrial pode ser equilibrada pela restrição calórica e com o uso de alguns nutrientes. Níveis adequados de nutrientes são essenciais para a função mitocondrial, pois vários micronutrientes específicos desempenham papéis cruciais no metabolismo energético e na produção de ATP.

Conclusão

A biologia do envelhecimento ainda precisa ser totalmente compreendida. Sabemos da interação mitocondrial com vias e mecanismos potenciais que causam danos ao DNA, proteínas e tecidos com o envelhecimento. O efeito da restrição calórica parece estar relacionado à redução do dano celular induzido por ROS. Há evidências crescentes de que o exercício crônico pode neutralizar o declínio relacionado à idade na abundância e funções do DNA mitocondrial. O uso de nutrientes específicos também atua no funcionamento e na biogênese mitocondrial. A redução da ingestão calórica e a prevenção do acúmulo excessivo de tecido adiposo a correta nutrição e os programas de exercícios regulares têm muitos efeitos benéficos que podem estender a expectativa de vida média e contribuir para o envelhecimento saudável.

Literatura Consultada

https://www.lifespan.io/topic/mitochondrial-dysfunction/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167488911000371

https://www.clinicalnutritionjournal.com/article/S0261-5614(18)32426-9/fulltext

(1) A base mitocondrial do envelhecimento e doenças relacionadas à idade https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5748716/

[2] Lodish, H., Berk, A., Zipursky, SL, Matsudaira, P., Baltimore, D., & Darnell, J. (2000). Transporte de elétrons e fosforilação oxidativa.

[3] Lesnefsky, EJ, & Hoppel, CL (2006). Fosforilação oxidativa e envelhecimento. Revisões de pesquisas sobre envelhecimento, 5 (4), 402-433.

[4] Gerencser, AA, Doczi, J., Töröcsik, B., Bossy-Wetzel, E., & Adam-Vizi, V. (2008). Medição do inchaço mitocondrial in situ por filtragem espacial otimizada: diferenças astrócitos-neurônios. Biophysical journal, 95 (5), 2583-2598.

[5] Seo, AY, Joseph, AM, Dutta, D., Hwang, JC, Aris, JP, & Leeuwenburgh, C. (2010). Novos insights sobre o papel das mitocôndrias no envelhecimento: dinâmica mitocondrial e muito mais. J Cell Sei, 123 (15), 2533-2542.

[6] Figge, MT, Reichert, AS, Meyer-Hermann, M., & Osiewacz, HD (2012). A desaceleração dos ciclos de fusão-fissão melhora o controle de qualidade mitocondrial durante o envelhecimento. Biologia computacional PLoS, 8 (6), e1002576.

[7] Srivastava, S. (2017). A base mitocondrial do envelhecimento e distúrbios relacionados à idade. Genes, 8 (12), 398.

[8] Luo, C., Li, Y., Wang, H., Feng, Z., Li, Y., Long, J., & Liu, J. (2013). O acúmulo mitocondrial sob estresse oxidativo é devido a defeitos na autofagia. Journal of Cell Biohemistry, 114 (1), 212-219.

[9] TJ Schulz , et al. A restrição de glicose estende a vida de Caenorhabditis elegans induzindo a respiração mitocondrial e aumentando o estresse oxidativo

Cell Metab. , 6 ( 4 ) ( 2007 ) , pp. 280 - 293

[10] M. Ristow , et al. Os antioxidantes previnem os efeitos de promoção da saúde do exercício físico em humanos Proc. Natl Acad. Sci. EUA , 106 ( 21 ) ( 2009 ) , pp. 8665 - 8670